挙児希望の乳癌患者が乳癌治療を行う際，妊孕性温存方法として胚凍結，未受精卵凍結，卵巣凍結の選択肢がある。具体的に妊孕性温存を行う方法を選択する際，転移の有無，患者の年齢やパートナーの有無，乳癌治療がどれだけ急がれるのかという視点だけではなく，その妊孕性温存方法による妊娠の転帰が重要であると考えられる。ここでは乳癌患者の妊孕性温存方法として標準的な胚凍結または未受精卵凍結について議論し，妊孕性温存を行わない場合との主要なアウトカムを比較検討し，その有用性とリスクについて議論・推奨を提示すること，また妊娠転帰に関しては同年代の非乳癌患者との比較をすることも，臨床決断の大きな助けになることが期待される。
挙児希望があり，妊孕性温存方法として胚（受精卵）または未受精卵の凍結保存を行う乳癌患者を対象とし，妊孕性温存方法を行わず，がん治療を行う乳癌患者と比較して「妊娠率」「生児獲得率」「手技完了までの期間」「手技による合併症」「乳癌治療開始までの期間」「再発率（無病生存期間）」「全生存期間」「費用」を評価した。
2編のコホート研究，5編の症例対照研究と5編の症例集積研究の12編を採択した。すべてのアウトカムに対して，定性的なシステマティックレビューを行った。
1編のコホート研究1)，2編の症例対照研究2)3)と5編4)～8)の症例集積研究のシステマティックレビューでは凍結胚移植による妊娠率は37.5～80.0％であった。海外では代理懐胎による妊娠・出産が含まれていることから，データの解釈には注意が必要である。研究の異質性，研究数が少ないこと，すべてが観察研究であることからエビデンスの確実性は弱とした。
1編のコホート研究1)，2編の症例対照研究2)3)と5編4)～8)の症例集積研究のシステマティックレビューでは凍結胚移植による生児獲得率は17.6～50％であった。2編の症例対照研究の結果2)3)では，乳癌患者における凍結胚移植あたりの生児獲得率はそれぞれ32.3%，45.0%であった。いずれも同年代の不妊女性症例と同等の結果であり，統計的有意差はなかった。研究の異質性，研究数が少ないこと，すべてが観察研究であることからエビデンスの確実性は弱とした。
症例集積研究1編8)と症例対照研究1編9)のシステマティックレビューを行った。本邦からの症例集積研究8)からは，初診から採卵までの期間は平均44.3±49.8日と報告され，施設内紹介か施設外紹介かで大きな差異があることが指摘された。研究の異質性，研究数が少ないこと，すべてが観察研究であることからエビデンスの確実性は弱とした。
コホート研究1編10)と症例対照研究1編11)のシステマティックレビューを行った。Muteshi10)らのコホート研究の結果からは乳癌患者における手技による合併症の発症率は2.7％（72人中1例の中等度のOHSSと1例の下肢痛）報告され，他がん種も含む症例対照研究からは0.15％（684例中1例のOHSSのみ）であった。研究の異質性，研究数が少ないこと，すべてが観察研究であることからエビデンスの確実性は弱とした。
症例集積研究1編8)と症例対照研究1編9)のシステマティックレビューを行った。本邦の症例集積研究からは，初診から採卵までの期間は平均44.3±49.8日と報告された。また，症例対照研究1編9)からは，採卵から原疾患治療開始までは，平均15.8±15.2日であった。研究の異質性，研究数が少ないこと，すべてが観察研究であることからエビデンスの確実性は弱とした。
コホート研究1編1)，症例対照研究2編9)12)，症例集積研究1編6)のシステマティックレビューの結果からは，妊孕性温存による無病生存期間（DFS）の増悪は認められなかった。Letourneau12)らは，胚および未受精卵子の凍結保存を行った乳癌患者207例と凍結保存をしていない122例のDFSは，観察期間は43カ月と限られているものの，それぞれ93％，94％，HR0.7（95％CI：0.3-1.7）と報告している。
本邦からの症例集積研究6)では，胚および未受精卵の凍結保存を行った17人中に局所再発2人（3.8%），遠隔再発1人（1.9%）が認められた。再発を認めた2人は2年で術後内分泌治療を妊娠希望のために中断していた。研究数は少ないが，バイアスリスクが低いこと，研究の直接性，コホート研究があることからエビデンスの確実性は強とした。
コホート研究1編1)のシステマティックレビューの結果では，妊孕性温存の有無で乳癌死亡・全死亡率には差はなかった。観察期間が介入群で化学療法終了後23.4カ月（範囲7.5-63.6カ月）と短いこと，研究数が少ないことからエビデンスの確実性は弱とした。
費用対効果について検討された研究はなかった。
2編のコホート研究，5編の症例対照研究と5編の症例集積研究の12編から，
の8つのアウトカムについて検討した。
| 益： | 妊娠率，生児獲得率は，乳癌の対照群（妊孕性温存をしなかった群）と直接比較したものはなかったが，乳癌でない同世代女性と比較して凍結胚移植あたりの出産率は差がないとする報告があった。ただし，海外では代理母による妊娠・出産が可能であることから解釈には注意が必要である。 |
|---|---|
| 害： | 手技完了までの期間・手技による合併症・治療開始までの期間・DFS・OSにおいては妊孕性温存を施行することによる害の報告は認めなかった。費用については文献がなく評価できなかった。 |
ガイドライン作成委員は，乳癌治療医4人，産婦人科医4人，看護師・倫理・医療統計・患者各々1人ずつの合計12人であった。申告の結果，経済的・アカデミック両者のCOIによる申告の影響はないと判断した。事前に資料を供覧し，委員全員の各々の意見を提示したうえで，議論および投票を行った。
妊娠率，生児獲得率は，乳癌の対照群（妊孕性温存をしなかった群）と直接比較した研究はなかったが，乳癌患者における胚凍結後の妊娠率・生児獲得率は，いずれも同年代の不妊女性症例と同等であるとの結果から，望ましい効果は10人中7人が「中」，3人が「小さい」と最終的に投票した。ただし，海外では代理懐胎による妊娠・出産が可能であることからデータの解釈には注意が必要であることが指摘された。
手技による合併症は，FertiPROTEKT登録データを含む2編の研究結果からも，主な合併症の発症率は0.15%11)，2.7%10)であり，他の癌種も含まれる結果ではあるが，調節卵巣刺激および採卵の手技に伴う合併症の影響は全員が小さいと判断した。
手技完了までの期間については，本邦における症例集積報告からは，初診から採卵まで平均が44.3±49.8日との報告8)があったが，生殖医療への紹介までの期間や治療のタイミング，採卵回数等のバイアスが大きく，評価することは難しいという見解に至った。その一方で，採卵から治療開始までの平均期間が約2週間という報告9)があり，初回乳癌薬物療法の緊急性の観点から許容されるのではないかという意見があった。
DFSについては，1編の症例集積研究6)と2編の症例対照研究9)12)，1編のコホート研究1)から評価したが，いずれも妊孕性温存により害となる報告は認めなかった。しかし，いずれの研究結果も観察期間中央値が2～4年と限られていることや乳癌のサブタイプ別による検討がなされていないため，今後さらなるデータの蓄積が必要であると考えられた。
アウトカム全体のエビデンスについては初回の投票時は4人が「中」，8人が「弱」と判断した。DFSについては1編のコホート研究が評価対象となるが，議論の中で本CQの最も重要なアウトカムは生児獲得率であることを確認したうえで最終投票を行い，12人中7人がアウトカム全体に対するエビデンスの確実性は弱と判断した。
患者の価値観に関する報告はなかったが，挙児を希望する乳癌患者にとって，乳癌薬物療法に伴う卵巣機能への影響を鑑みれば，治療開始前に妊孕性温存療法を行うことに対する関心は高いと考えられる。その一方で，採卵や調節卵巣刺激に伴う身体的負担や経済的負担，生殖医療に対する価値観等には個人差があり，妊孕性温存療法を行うこととの優先度については個々の患者の価値観にはばらつきが生じる可能性があるとの見解に至った。
エビデンスの確実性は低いものの，今回のシステマティックレビューの結果からは凍結胚移植あたりの出産率は乳癌でない同世代不妊女性の成績と比較して差がないとする報告からも，妊娠率・出産率の望ましい効果はあると評価できる。
望ましくない効果については，合併症率は一般不妊症例と同程度であること，妊孕性温存を施行しなかった群とのDFSについては観察期間が十分とはいえないが，増悪が認められないことから影響は小さいと判断した。以上の議論の結果より，患者の望ましい効果と望ましくない効果とのバランスについては，妊孕性温存療法を行うことによる望ましい効果が「おそらく優位」であると評価した。
しかしながら，未受精融解卵子については，一般不妊症例においても1個あたりの継続妊娠率は，4.5～12％13)にとどまっていることや，乳癌患者からの出産例の報告が限定されていることから，凍結と同等の望ましい結果が得られるとはいえないのではないかという議論がなされた。
費用対効果については，採用された研究がなく，費用負担額や自治体による助成についても地域格差があるため評価することができないのではないかという議論になった。また，実行可能性については，施設や地域による受けられる生殖医療の格差が生じていることが指摘された。
以上より，本CQの推奨草案は以下とした。
最終投票には12人中9人が参加し，9人が推奨草案を支持した。会議に参加できなかった投票者も会議後議論を踏まえ検討し，投票を行い12人中12人（100%）の合意形成となり，採用に至った。
推奨するか否かの条件としては，患者の年齢・卵巣予備能・病期，治療開始までの時間，患者の希望，身体的・経済的負担等を考慮し，症例毎に癌治療医と生殖医療を専門とする医師が患者と十分話し合ったうえで適応を検討する必要がある。
ASCOガイドラインでは，がん治療前の胚凍結については有効性・安全性が確立した技術であり，有効な手段として推奨されている。未受精卵凍結については男性パートナーが存在しない場合，ドナー精子の利用を希望しない場合，他に胚凍結を希望しない宗教的・倫理的理由がある場合，等に有効な選択肢であると明記されている14)。
ESMOガイドラインでは，胚凍結と未受精卵凍結については，原疾患の治療開始を2週間遅らせることが許容される場合に，安全で有効な技術であると推奨している15)。
ESHREガイドラインでは，他のガイドラインと同様の確立された技術であることに加えて，未受精卵凍結はパートナーがいる女性についても積極的に選択されることを明記している16)。
FertiPROTEKTのガイドラインでは，乳癌患者の妊孕性温存の適応について，予後が良好であること，原発性卵巣不全（POI）のリスクが中程度以上であること，もしくは，治療後の妊娠を考慮する年齢が35歳を超える場合としている17)。
日本乳癌学会編『乳癌診療ガイドライン2018年版』には，妊孕性温存の項目において，パートナーがいる場合，胚（受精卵）の凍結保存は，不妊症患者に対するARTとして，その有効性・安全性がほぼ確立した技術とされているため，胚（受精卵）の凍結保存は，米国生殖医学会，ASCO，国際妊孕性温存学会，日本がん・生殖医療学会および日本癌治療学会等のガイドラインで推奨されている，と記されている18)。
乳癌再発に関しては観察期間が短いため，長期的なフォローアップが必要であることやエストロゲン値上昇の乳癌再発への影響についても今後も観察が必要である。さらに，妊娠を希望するために乳癌治療を中断した率や予後への影響，一方で妊孕性温存を行ったが妊娠を断念した率等，実際に挙児希望の乳癌患者に対して，胚凍結または未受精卵凍結といった技術が生児獲得にどの程度寄与しているのかについても評価することが必要だと考える。
日本乳癌学会編『乳癌診療ガイドライン2018年版』の記載について追記した。
