妊孕性/妊孕性温存について

この内容については準備中です。

ARTのリスク(危険性)は、大きく分類して5項目(①薬物治療（卵巣刺激のための排卵誘発剤）のリスク、②採卵のリスク、③胚移植のリスク、④妊娠でのリスク、⑤がん・生殖医療特有のリスクが挙げられます。

主な薬物治療のリスクとしてOHSS（卵巣過剰刺激症候群）があります。OHSSとは、排卵誘発剤の使用により卵巣が過剰反応を引き起こし、卵巣の腫大、全身の脱水、腹水・胸水の貯留を認め、血栓塞栓症や多臓器不全などにより重症化すると生命を脅かしかねない疾患です。一般不妊治療で使用される経口排卵誘発剤（クロミッドなど）でも2.5%の割合で発生しますが、ARTによる卵巣刺激では6.6%〜8.4%と高くなります。わが国における入院を要するほどのOHSS発症頻度は0.8〜1.5%であり、危機的状況に陥った最重症型のOHSSの頻度は10万人あたり0.8〜1.2人と言われています1）。詳細な重症度の分類については表1に示します。しかしながら、個々の症例におけるOHSSの重症度は必ずしも明確に分類できるわけではなく、軽症のOHSSが急速に重症に進展することを常に念頭に置くことが重要です。

なお、排卵誘発剤の注射により、注射部位に軽い痛みや発赤・硬結を伴うことがありますが、アレルギー反応を起こすことはほとんどありません。

採卵のリスクとして大きく分けて4つ(①麻酔による合併症、②腟壁出血、③腹腔内出血、④骨盤内炎症性疾患(PID))が挙げられます。

• 麻酔による合併症：採卵時に用いられる麻酔は、局所麻酔、静脈麻酔などが主です。静脈麻酔では嘔気・嘔吐のほか、呼吸抑制、血圧低下(循環不全)、誤嚥性肺炎などの重篤な副作用が認められることがあるため、採卵前夜からの絶飲食が望ましいとされています。
• 腟壁出血：腟壁出血の頻度はさまざまな報告がされています。軽微な出血も含めると8.6～18.1%に認められ、採卵によるリスクの中では最も多いと言われています。現在では、細径化された採卵針を用いることにより疼痛や腟壁出血が軽減されています。
• 腹腔内出血：採卵時に重篤な腹腔内出血をきたすことはまれであり、その頻度は0.1%未満と報告されていますが、止血に外科的な手術を必要とすることもあります。
• 骨盤内炎症性疾患(PID)：採卵後のPIDの発症頻度は0.3～0.6%程度とまれですが、抗菌剤投与による保存的治療が奏功しなかった症例では外科的な手術が必要となる場合もあり、PIDの既往や子宮内膜症の合併を指摘されている方は、採卵前に抗菌剤の予防的投与を行うこともあります。

胚移植に伴う合併症は移植時の疼痛、出血、感染が挙げられますが、ほとんどの症例で合併症が問題となることはありません。

妊娠のリスクとして子宮外(異所性)妊娠と多胎妊娠、周産期合併症の増加が挙げられます。子宮外(異所性)妊娠の発症率は、ART妊娠では自然妊娠時の2.5～5倍に上昇すると報告されています。

一方、ART妊娠で出生した先天異常の発生率は、自然妊娠と変わらないと言われていますが、 ART(特に顕微授精)においては児の染色体異常の頻度がやや高くなるとの報告が散見されます。

またART妊娠では自然妊娠と比較して、早産、低出生体重児の出産、子宮内胎児発育不全、周産期死亡率、胎盤位置異常の増加、妊娠高血圧症候群、妊娠糖尿病などが増加すると言われています。

がん再発のリスクは、がんの種類や手術後の治療により異なるため、凍結した卵子や受精卵を融解して、受精卵を子宮へ移植することを許可する時期や妊娠後の管理にも十分に配盧する必要があります。

血液疾患の採卵時は、採卵時の白血球数や血小板数が問題になる場合があり、採卵時の白血球数・血小板数が低下している症例では後述する予防が必要です。

また、がんサバイバーの妊娠では、早産児低出生体重児の割合が増加したとも言われており、がん治療自体が周産期合併症のリスクを増大させる可能性もあります。

更に、突然宣告されたがんについての治療の選択を迫られるなか、妊娠できる可能性を残すために生殖医療について短期間に理解し、決断することは困難で精神的な負担が大きいため、カウンセリングなど心理的介入を適宜行うことが必要です。医療機関によっては、臨床心理士などのカウンセリングを受けることもできますので、お尋ねください。

1）OHSS（卵巣過剰刺激症候群）の予防

OHSSの対処法として、まず予防以上の管理はありません。卵巣刺激前にOHSSのリスクを十分理解しておくことが大切です。OHSSの発症には、若年(35歳以下)、やせ型、PCOS（多嚢胞性卵巣症候群）

高卵巣予備能を示峻する所見(胞状卵胞≧14個、AMH≧3.36 ng/mなど)、OHSSの既往、血中E2の高値(≧3000 pg/ml)あるいは急激な上昇、高用量のゴナドトロピン製剤の使用などが危険因子となることが知られています。若年では卵胞数、採卵数が多く、OHSSのリスクは増大しますが、妊孕性温存を実施する若年がん患者さんは一般の不妊症患者さんに比べて若いため、OHSSのリスクは高いことが予想されます。

妊孕性温存のためにはなるべく多くの卵子を採取することが望ましいとされていますが、OHSS予防のためには必要以上の排卵誘発剤の使用を避けることも重要です。

しかしながら、種々の予防法を講じてもOHSSの発症を完全に予防することは困難です。したがって、OHSSが発症した場合でも重症化しないように、おなかが張るなどの症状がある時は、可能な限り早期に相談することが非常に重要です。

2）がん・生殖医療特有のリスクの予防

採卵時には針で腟壁や卵巣を穿刺する必要があるため、十分な数の血小板が必要と言われています。日本輸血・細胞治療学会による「科学的根拠に基づいた血小板製剤の使用ガイドライン」では、「輸血が必要な値を5万/μL とし、止血が確認されるまで血小板数5万/μL を維持する」と記載されています2)。そのため、白血病などで血小板数が減少している患者さんでは、採卵直前に血小板数が5万/µL以上であることを確認し、必要ならば血小板輸血を施行する場合があります。

　また、一般に卵巣刺激後の月経量は増大することがあり、血小板数が少ない患者さんでは月経量が更に増大し、その後の治療に支障を来す可能性があります。このため、月経コントロールを目的とした各種女性ホルモン剤を投与することもあります。

　一般不妊症患者さんに対するARTでは、採卵時に卵胞内を培養液などで洗浄し、少しでも多くの卵子を得ることを目指すことがありますが（採卵数が必ずしも増えることはないという報告もあります）、卵胞内洗浄では骨盤内感染症を発症する危険性が増大すると言われています。このため、妊孕性温存における採卵では、骨盤内感染症によってその後の治療に支障を来すことを避けるため、原則として卵胞内洗浄は行いません。

一般不妊症患者さんに対する卵巣刺激は月経開始直後から実施することが多いのですが、化学療法までの時間が限られている場合は、月経周期に関係なく卵巣刺激を開始する「ランダムスタート法」によって従来法とほぼ同数の卵子を2週間以内に採取することが可能です3)。

ホルモン受容体陽性乳がんなどのホルモン受容体陽性腫瘍の場合、卵巣刺激に伴って血中エストロゲンが増加し、がん治療成績が増悪することが危倶されます。このため、アロマターゼ阻害薬の一種であるレトロゾールを併用し、血中エストロゲンの上昇を抑えながら卵巣刺激を行うことが一般的です。海外では乳癌の治療成績は悪化しないことが報告されています3)。

玉医科大学総合医療センター　産婦人科1)
埼玉医科大学総合医療センター　総合周産期母子医療センター2)
重松 幸佑2) 髙井 泰1)

表1　OHSSの重症度分類

引用文献

• 生殖・内分泌委員会報告：卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の診断基準ならびに予防法；治療指針の設定に関する小委員会．日産婦誌，48：857−861，1996.
• 日本輸血・細胞治療学会: 科学的根拠に基づいた血小板製剤の使用ガイドライン. 2017:
• がん患者の妊孕性温存のための治療マニュアル. 2019

妊孕性温存治療とは、若年がん患者に対して将来妊娠の可能性が消失しないように治療によって生殖能力を温存する方法です。妊娠に直接影響する子宮・卵巣に関わる婦人科がんでは、以前より妊孕性温存治療が行われてきました。しかし、近年、生殖補助医療の進歩に伴い、非婦人科がんにおいても妊孕性温存治療の選択肢が広がってきました。具体的には、卵子凍結、胚（受精卵）凍結、卵巣組織凍結が挙げられます。

妊孕性温存治療が妊娠・出産に及ぼす影響として、妊孕性温存治療の手術や手技自体が妊娠・出産に影響する可能性が考えられます。しかし、それ以外にも、妊孕性温存治療を行うことによってがん治療が遅れ、再発することが妊娠・出産へ影響を及ぼす可能性も考えなければなりません。ここでは各々の妊孕性温存治療が妊娠・出産に及ぼす影響と妊孕性温存治療を行うことによる再発リスクも含めて言及していきます。

卵子凍結もしくは胚（受精卵）凍結は、米国臨床腫瘍学会（ASCO）ガイドライン2013では、妊孕性温存療法の標準治療に位置づけられており、がん患者にとって臨床的に有用で、妊娠・出産の可能性を増加させます。卵子及び胚（受精卵）獲得のためには、卵胞の発育を見ながら排卵誘発剤を計画的に使用する調節卵巣刺激（COS）が必要になります。ただし、女性ホルモン（エストロゲン）感受性を有する乳がんや子宮体がんの場合は、COSにより一過性にエストロゲンが過剰状態となるため、癌に及ぼす影響が懸念されます。

また、COS開始から採卵までには一定期間（約2~3週間）を要し、採卵術の合併症や卵巣過剰刺激症候群などによる治療開始の遅延などのリスクがあります。現在、GnRHアンタゴニストやアロマターゼ阻害薬（エストロゲンへの変換を抑える薬）を用いてエストロゲン過剰状態を回避するプロトコルの工夫が行われており、アロマターゼ阻害薬を用いたCOSを行った患者とCOSを行わなかった患者の２群間での短期的な再発率に有意差は認められていません1)。また、COSの期間短縮目的に月経周期を無視したランダムスタート法や連続採卵などの工夫も行われています。

凍結卵子あるいは凍結胚による胚移植は、がん治療終了後であるため、妊娠年齢が高くなることで周産期合併症が上昇するリスクが考えられます。また、融解凍結胚移植はホルモン補充周期で行う可能性がありますが、乳がん治療後の女性における胚移植目的での短期間のホルモン補充の安全性は明らかではありません。

卵巣組織凍結を行った場合、卵子凍結や胚（受精卵）凍結と同様に妊娠・出産の可能性を上昇させます。ただし、治療実績が少なく、妊娠報告例 2)は多くありません。

また、凍結保存された組織の中に腫瘍細胞が混入している可能性があり、再発のリスクなど不明な点があるため、研究段階の治療と位置づけられています。卵巣組織凍結及び移植は、凍結保存法、保存形態、融解後の移植手術全てが確立された手技ではなく、技術開発や安全性の検証など今後の発展が期待されます。

子宮頸がんの妊孕性温存治療として、上皮内がんやⅠA1期までであれば子宮頸部円錐切除術が、ⅠB1期まででは広汎子宮頸部摘出術が選択されます。これらの術式は共に子宮頸部の短縮をきたすため、子宮口の開大や子宮内感染のリスクが高くなるなど流早産のリスクを増大させます。通常の妊娠の早産率は6.2%に対し、円錐切除後の早産率は17.2%まで上昇する3)と報告されています。また、後期流産や早産期前期破水、帝王切開分娩、低出生体重児などが増加する3)4)5)ことが報告されています。

その他、術後頸管狭窄や頸管粘液の減少などにより不妊傾向となる可能性があります。そのため、年齢や卵管因子の有無、男性因子の有無、不妊期間などをふまえ、十分なインフォームドコンセントのもとに人工授精あるいは体外受精を施行することが適切となります6)。

子宮体がんでは、子宮内膜に限局する類内膜腺癌G1の場合、妊孕性温存治療として、高用量MPAによる内分泌療法（MPA療法）が行われます。MPA自体が治療後の妊娠、出産へ影響を及ぼす可能性は低いと考えられています。MPA療法を行う際には組織検査と治療目的で子宮内膜搔爬術を併用します。子宮内膜搔爬術を頻回に行った場合、子宮内膜が菲薄化することにより、着床障害による不妊傾向となる可能性や癒着胎盤などの胎盤異常を起こす可能性があります。

寛解後の再発率は57%7)と非常に高く、妊活期間の再発もあり得るため、MPA療法後も厳重に管理を行う必要があります。治療後は早期妊娠・早期分娩が推奨されるため、妊娠率の高い体外受精からの不妊治療を行うことも考慮すべきです。しかし、MPA療法後の不妊治療、排卵誘発が再発リスクに影響するか、などについてはまとまった報告や比較試験はありません。

卵巣がんにおいて妊孕性温存治療の適応となるのは、明細胞がん以外のⅠA期または術中破綻のⅠC1期であり、患側付属器切除術＋大網切除術の縮小手術となります。片側の卵巣摘出となるため、卵巣機能の低下が予想されます。そのため、体外受精を検討する可能性も考えられますが、温存した対側卵巣に対して採卵を施行した場合の予後については十分な検討がされておらず、安全性を担保するに至っているとは言えません11)12)。

現在、卵巣IA期明細胞腺がん及びIC期非明細胞腺がんの高・中分化型(G1/2)に対する妊孕性温存治療の有用性を前方視的に検証する試験（JCOG1203）が行われており、今後の報告が待たれます。

GnRHアゴニストはGnRH受容体の脱感作が起き、それにより黄体形成ホルモンや卵胞刺激ホルモンの分泌が低下し、卵胞に向かう血液還流を低下させることで化学療法などの卵巣毒性から保護し、早発卵巣不全（POI）発症を軽減する効果が期待されています。　

しかし、妊孕性低下を減少させるという報告13)と、POIの予防に有益でなく妊娠率に影響を与えないという異なる報告14)があり、妊娠・出産への影響はまだわかっていないのが現状です。そのため、現行の各種ガイドラインでは妊孕性温存目的でのGnRHアゴニスト使用は推奨しない位置づけとなっていますが、個別に相談の上、行われる場合もあります。

造血器腫瘍の全身照射に対する妊孕性温存として、卵巣遮蔽が挙げられます。卵巣遮蔽を行った後に妊娠、自然分娩に至る報告15)はありますが、少数例に留まっています。症例が少なく、卵巣遮蔽自体の妊娠・出産への影響は明らかではありません。

がん患者に行われる化学療法や内分泌療法は長期にわたることも少なくなく、その間に経年的生産率の低下が起きます。そのため、薬剤使用の期間の短縮や中断が考慮されることもあり、これらも広い意味で妊孕性温存療法と言えます。薬剤使用の期間の短縮や中断で妊娠・出産の可能性は上昇すると考えられますが、妊娠・出産への影響は不明な点が多いです。

乳がんにおいて、ホルモン療法感受性乳がんの妊娠転帰及びホルモン療法中断の安全性を評価する前向き試験（POSITIVE試験）が行われており、今後の報告に期待されます。

子宮頸がんや小児がんなど骨盤への放射線治療を行う患者の卵巣機能を温存する方法として卵巣位置移動術があります。ただし、子宮頸がんでは子宮摘出の場合の卵巣温存であり、ヘルスケアとしての意味合いとなります、代理母が可能な国では妊孕性温存となり得ます。将来的に子宮移植が可能となれば、妊孕性温存治療として位置付けられる可能性があります。

妊孕性温存治療は妊娠・出産の可能性を向上させることが期待されます。しかし、がん・生殖医療の概念は提唱されてからまだ10余年しか経過していません。そのため、妊孕性温存治療をした後の妊娠・出産について検討した報告は多くなく、妊娠・出産に及ぼす影響についてエビデンスが集積していないのが現状です。

こうしたエビデンスを日本で構築していくため、 日本がん・生殖医療学会では、妊孕性温存カウンセリングや妊孕性温存治療を受けたがん患者さん等を対象として、データの収集を行う登録事業（JOFR）を2018年11月から開始しました。今後、妊孕性の問題に直面するがん患者さん等のために有用な情報を提供していく予定です。

東北大学医学部　産婦人科
佐藤 絵美

引用文献

• Kim JH et al: Efficacy of random-start controlled ovarian stimulation in cancer patients. J Korean Med Sci.30(3), 2015, 290-5.
• Jensen AK et al:Outcomes of transplantations of cryopreserved ovarian tissue to 41 women in Denmark.Hum Rep.30(12).2015.2838-45.
• Albrechtsen et al : Pregnancy outcome in women before and after cervical conization ; population based cohort study. BMJ, 337 : a1343, 2008.
• Kyrgiou M et al: Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervicallesions: systematic review and meta-analysis.Lancet 2006,367,489-498.
• Bevis KS et al: Cervical conization and the risk of preterm delivery.Am J Obstet Gynecol 2011,205,19-27.
• 日本がん治療学会　編.小児,思春期・若年がん患者の妊孕性温存に関する診療ガイドライン2017年版.金原出版.東京.2017.
• Ushijima K et al：Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 25,2798-2803.
• Fishel S et al:Follicular stimulation for high tech pregnancies:are we playing it safe?.BMJ1989,299,309-11
• Park JY et al:Long-term oncologic outcomes after fertility-sparing management using oral progestin for young women with endometrial cancer(KGOG2002).Eur J Cancer 2013.49.868-74.
• Mitsuhashi A et al:Phase Ⅱ study of medroxyprogesterone acetate plus metformin as a fertility-sparing treatment for atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer.Ann Oncol 2016,27,262-6.
• Morice P et al:Clinical outcomes and fertility after conservative treatment of ovarian borderline tumors.Fertil Steril.2001.75.92-6.
• du Bois A et al:Fertility-sparing surgery in ovarian cancer: a systematic review.Oncologie.2013.36.436-43
• Moore HC et al:POEMS/S0230 Investigators.Goserelin for ovarian protection during breast cancer adjuvant chemotherapy.N Engl J Med.372(10).2015.923-32.
• Demeestere L et al:No Evidence for the Benefit of Gonadotropin-Releasing Hoemone Agonist in Preserving Ovarian Function and Fertility in Lymphoma Survivors Treated With Chemotherapy:Final Long-Term Report of a Prospective Randomized Trial.J Clin Oncol.34(22).2016.2568-74.
• Nakagawa K et al:Preservation of ovarian function by ovarian shielding when undergoing total body irradiation for hematopoietic stem cell transplantation: a report of two successful cases.Bone Marrow transplant.37(6).2007.583-7.