妊孕性/妊孕性温存について

体外受精では採卵前に調節卵巣刺激（COS）を行うことが多く、卵巣から複数卵胞を発育させるために排卵誘発を行い、発育卵胞が排卵しないように内因性の早発LHサージを抑制して回収する卵子数を増やします。がん治療の限られた期間の中で複数の卵子を採取し、治療後の妊娠率を上昇させるためには調節卵巣刺激（COS）は必須であり、排卵誘発にはFSH/hMG製剤やクエン酸クロミフェンを使用することが多く、排卵抑制にはGnRH アゴニスト製剤やGnRH アンタゴニスト製剤を使用します。

治療の流れとして、月経開始後の卵胞期初期から排卵誘発剤を用い卵胞を育てていきます。排卵誘発を行っている間は3〜4日おきに経腟超音波やホルモン検査を行い薬の調整を行います。複数の卵胞サイズが18mm以上になったら卵胞成熟を促すhCG製剤やGnRH アゴニスト製剤を用い、投与2日後（34-37時間後）に成熟した卵子を採取します。COSを行うために10〜14日間かかり、採卵や採卵後の診察などを含めると治療終了まで約2〜3週間かかります。通常、一度の月経周期に行う採卵は１回であることが多いのですが、がん・生殖医療などの治療期間が限られているような場合は、月経周期に関係なく卵胞を育てるランダムスタート法1）や、採卵後に再度COSを行い同一月経周期に２回採卵を行うダブル・スティミュレーション法2）なども報告されています。

COSに伴う卵巣過剰刺激症候群（OHSS）や、採卵に伴う出血や感染などの合併症を引き起こし、原疾患の治療を遅らせる可能性もあります。COSの種類は様々あり、患者の状態(原疾患、妊孕性温存が許可される期間、患者年齢、卵巣予備能、患者の希望)に応じて総合的に選択していきます。しかし、回収卵数や合併症の観点から卵巣予備能がある患者にはGnRHアンタゴニスト製剤を併用したCOS、卵巣予備能が低下した患者にはクエン酸クロミフェンなどを用いた低刺激法を行うことが一般的です。

排卵誘発において、がん患者ではその疾患特有の病態を理解し、原疾患への影響を十分考慮しながら行っていくことが必要です。妊孕性温存治療は原疾患（がん）の治療を遅らせないことを前提に考えていきます。多くの疾患では明確な期限がないので、がん主治医と生殖医療に関わる医師で連携をとって進めることがほとんどです。「小児、思春期・若年がん患者の妊孕性温存に関する診療ガイドライン2017年版」の中では、乳がん患者は術後化学療法の遅延はできる限り短くすべきで、可能であれば術後4週間以内、遅くとも8〜12週以内の開始が妥当と考えられています。ただし、術前化学療法の開始遅延は容認されず、化学療法開始までに可及的速やかに妊孕性温存療法を行います。

卵巣刺激には約２週間の期間を要します。従来の不妊治療において、卵巣刺激は月経開始直後より開始し、排卵する直前に採卵をすることが一般的です。がん患者では、がん告知から妊孕性温存施設への紹介、治療への意思決定などに時間を要するため、妊孕性温存治療を開始するタイミングが月経開始直後であると限らないため、従来の卵巣刺激方法で妊孕性温存治療を行うと、月経開始を待つことになり原疾患の治療が遅れてしまう可能性が生じます。限られた時間内で妊孕性温存治療を行うので十分な卵子や受精卵数を確保できない可能性があります。

最近では自然周期での採卵やIVM（体外成熟培養）、月経周期のいつからでも開始できる刺激法（ランダムスタート法）など様々な方法が行われています。ランダムスタート法は従来法と比較しても刺激期間や排卵誘発剤の使用量が若干増える以外は、採卵数、成熟卵数、受精率には差がないことが報告されています。従来法や自然周期採卵、ランダムスタート法を組み合わせて月に2度採卵を行うダブル・スティミュレーション法なども行われていますが、がん患者の卵巣予備能や初回採卵の合併症などによって実施できるかどうかは妊孕性温存治療担当医師の判断になります。

がん・生殖医療特有の治療法として、卵巣組織凍結の際に調節卵巣刺激を併用することにより、卵巣組織凍結と同時に卵子、受精卵凍結も可能となります。妊娠中にがんが見つかった場合、がん治療を優先するため堕胎手術を行った直後、または分娩直後で妊孕性温存治療も行われていますので、がん主治医に相談した上で妊孕性温存施設へ相談にいくことをお勧めします。

調節卵巣刺激を行って複数卵胞を育てると血中のエストロゲン濃度が通常の生理周期よりも上昇し、ホルモン受容体陽性乳がん等のホルモン受容体陽性腫瘍の発育を加速させる可能性が考えられます。この悪影響を避けるために適応外使用にはなりますが、アロマターゼ阻害薬の一種であるレトロゾールを併用した調節卵巣刺激が報告されています。アロマターゼ阻害薬はエストロゲンを合成するアロマターゼの活性を阻害し、血中エストロゲン濃度を減少させる作用があります。

レトロゾールと卵胞の成長を促すFSH製剤の連続投与による調節卵巣刺激は、通常の生理周期と変わらない血中エストロゲン値で十分な卵子回収が見込まれ、ホルモン受容体陽性腫瘍をもつ女性でも安全に採卵を行うことが可能です。2005年にレトロゾールによる胎児の催奇形性を疑わせる学会報告がなされ嫌厭される時期がありましたが、原因不明不妊患者900人の一般不妊治療にレトロゾールを使用した研究で奇形率が上昇しなかったこと、日本の不妊症患者のデータでも上昇しなかったことから、現在は患者に同意の上で使用されることが多くなっています3）4）。

とはいえ、ホルモン受容体陽性腫瘍患者の妊孕性温存治療において、必ず卵巣刺激にアロマターゼ阻害薬を使わなくてはならないわけではありません。卵巣機能が悪く卵巣刺激を行っても卵子がほとんどない場合、自然周期採卵、IVMなどの場合は、血中エストロゲン濃度が生理的な範囲内での変化となるため、妊孕性温存治療担当医師がアロマターゼ阻害薬の使用について判断をします。

亀田総合病院　生殖医療事業管理部部長
川井 清考

引用文献

• Cakmak H, et al. Fertil Steril. 2013; 100: 1673-80
• Kuang Y, et al. Reprod Biomed Online. 2014; 29: 684-91
• Diamond MP, et al. N Engl J Med. 2015; 373:1230-40
• Tatsumi T, et al. Hum Reprod. 2017; 32: 125-132